题记：储存记忆的神经元网路不但真实存在，而且可以被人为操纵。有时候，控制记忆就像拧一下钥匙那样简单。
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　　当你背一个英文单词的时候，这个单词的含义信息被储存在大脑中，留下“记忆的痕迹”。“记忆的痕迹”（engram）是神经科学家们研究记忆时经常提起的一个基本概念，但是，它究竟仅仅是一种比方，还是物理上由一些神经元组成的真实存在？科学家对这个问题的研究可以追溯到近一个世纪之前，而新近的成果则提供了更为确切的线索。
　　
　　诺贝尔奖获得者、美国麻省理工学院Picower学习记忆研究所利根川进领导的研究小组2012年早些时候发表了一项研究，引起许多同行的注意。他们的研究显示，储存记忆的神经元网路不但真实存在，而且可以被人为操纵，通过人工对脑部的刺激可以让回忆出现。控制记忆就像拧一下钥匙那样简单。
　　
　　“我们的研究展示，基于高水平认知的行为，比如某种特定记忆的表达，在哺乳动物中可以通过高度特异性地激活脑细胞中一小群特定的细胞而产生，在我们的案例中是用光来激活。”利根川进介绍说。
　　
　　记忆闪回
　　
　　早在1920年代，美国心理学家卡尔·拉施里（Karl Lashley）就试图寻找“记忆的痕迹”，他的实验到今天已经成为教科书上的经典。
　　
　　拉施里建了一个小迷宫，在起点处放进一只小鼠，终点处是小鼠的食物。第一次的时候，小鼠跑向食物的过程很缓慢，会走进几次死胡同。但重复多次之后，小鼠就能不犯错误地直接从起点跑到终点。
　　
　　拉施里还准备了另外两组小鼠，其中一组，在走迷宫之前已经被做了脑部创伤。这些小鼠需要经过更多次的练习才能记住迷宫怎么走。另一组，则是在小鼠已经学会了如何走迷宫之后再做脑部损伤，这些小鼠的记忆看起来被破坏掉了，它们再走迷宫时会重复学习前的错误。
　　
　　有趣的是，拉施里发现，小鼠失忆的程度与创伤的大小相关，而与创伤的位置无关。他由此认为，大脑皮质的所有部位对学习和记忆的贡献是相同的。这个结论意味着“记忆的痕迹”是基于分布在整个皮质上的——而不是某个部位的——神经变化的。但是，拉施里的结论在今天看来是站不住脚的，其中原因包括他所做的创伤面积本来就太大了，同时也不能排除小鼠根据视觉、气味等线索找到食物的因素。
　　
　　在同一时期，加拿大神经外科医生怀尔德·彭菲尔德（Wilder Penfield）有了一项意外的发现。他本来是为了治疗严重的癫痫患者，切除患者的一部分病变脑组织。这个过程中，他为了确保切除的只是出了问题的神经元，采用微小的电流来刺激患者的大脑，并让患者报告经历的事情。他发现，当他刺激大脑的某个特定区域的时候，患者报告回忆起了一些复杂事件的完整经过。这个区域叫做海马区，在今天被认为是形成记忆和回忆的必要部位。
　　
　　利根川进称，他们的实验是21世纪经过严密设计的对彭菲尔德实验的检验。论文的第一作者刘旭与同事们使用了一种经过基因改造的小鼠，它们大脑海马区的某些神经元包含了对光敏感的蛋白。研究者在小鼠的头上安上光缆，通过光信号就能激活那些特定的神经元。
　　
　　研究人员还需要让小鼠产生恐怖记忆。他们先把小鼠放进一个新的环境中，让小鼠自由探索几分钟后，给它一个温和的电刺激。通常的做法是在笼子的地板上通电。小鼠于是对这个环境产生了恐惧。接下来，研究人员把小鼠放进另一个环境，这个环境中并没有电击。小鼠的脑袋上接着光缆，光缆闪光的时候，小鼠会进入防御状态，或呆立不动。研究人员认为这说明光信号让小鼠产生了恐怖回忆。
　　
　　“这项引人注目的工作展示了用最新科技的力量来进攻神经生物学的一个核心问题。”美国萨克生物学研究所未参与此项研究的查尔斯·史蒂文斯（Charles Stevens）评论说，“显示重新激活学习过程中处于活跃状态的神经细胞就可以重现习得的行为，这毫无疑问是一个里程碑。”
　　
　　
　　
　　1987年诺贝尔生理学或医学奖得主利根川进在1990年代首次将分子生物学的方法应用到神经生物学领域。 （南方周末资料图）
　　
　　记忆改写
　　
　　同一时间，在另一间实验室里，小鼠不但在人的操控下产生了回忆，而且将回忆与现实混合在一起，真假难分。
　　
　　美国加州大学圣迭戈分校的阿丽娜·加纳（Aleena Garner）及同事首先把小鼠放在一个中性的环境中——不透明的白色墙壁和地板组成的方形房间。这些小鼠也是经过基因改造的，它们大脑可以类似的方式被控制产生回忆。第二天，小鼠被移入另一个房间。这是一个恐怖的房间，散发着鹿蹄草的味道，墙壁上是黑白方格，脚下是可以通电的金属板。研究人员让小鼠在这里形成恐怖记忆，就像其他研究中的常用方法——电击。不过，有一部分小鼠在受到电击的同时也被开启了第一天的记忆。
　　
　　那么，这部分小鼠形成了什么样的恐怖记忆呢？研究人员做了几种测试。他们开启小鼠第一天的记忆，发现小鼠没有呆住不动。他们把小鼠放进第二天的恐怖环境中，小鼠也没有做出什么特别的反应。仅仅当他们在把小鼠放进有鹿蹄草味道的房间，并且开启第一天的记忆时，小鼠才会感到恐惧，呆若木鸡。
　　
　　这让研究人员相信，小鼠受到电击时将想象中的场景与现实的景象混合在了一起，形成了一种真假并存的恐怖记忆，所以只有当这种混合的场景再出现时才能引起它们的恐惧。当然，没有人真正了解小鼠头脑中的这种混合场景究竟是什么样子的。
　　
　　在应用的层面，科学家研究的不是让人形成恐怖记忆，而是如何消除恐怖记忆。自2011年底，美国数所大学联合启动了一项研究，旨在在药物的辅助下让老兵消除战场上的恐怖记忆。这种药物叫做D-环丝氨酸，与所谓的“暴露疗法”配合使用。
　　
　　“暴露疗法”会通过虚拟现实等技术让受试者在一个安全的环境中回忆恐怖的场景。由于人每做一次回忆，并不是像重新播放录影带一样分毫不差，而是会在记忆片段的基础上进行虚构，所以，在回忆的过程中，医生可以让病人慢慢把他的记忆变得不那么恐怖，也就是病人最终将虚构出来的场景当成自己的回忆。战场上的记忆因而也就变得虚实难辨。
　　来源：南方周末 《恐怖记忆的开启》
　　作者： 南方周末记者 黄永明 最后更新：2012-07-21


2012年07月24日01:17    D-环丝氨酸 [补记]
    D-环丝氨酸 英文名：D-Cycloserine 别名：D-4-Amino-3-isoxazolidinone
　　产品名称：D-环丝氨酸 分子式：C3H6N2O2 分子量：102.09 CAS登录号：68-41-7 EINECS登录号：200-688-4
　　物理化学性质 熔点：147ºC 比旋光度：111º(C=5,2NNAOH) 水溶性：可溶
　　品种概述
　　 环丝氨酸是由美国礼来公司70年代初研制的产品，商品名为： 环丝氨酸
　　Seromycin。1982年FDA批准美国礼来公司胶囊剂上市。 2000年以来，礼来公司通过世界卫生组织在亚非欧等40个国家的获得了批准上市。现国内有浙江海正药药于07年7月份注册申报本项目；另上海国际医药贸易有限公司于03年1月份申请注册，现在正在审批进口期间。
　　编辑本段性质描述
　　 无色针状或叶状结晶或无定形粉末。熔点155-156℃（分解 环丝氨酸）。溶于水，微溶于甲醇；乙醇；丁醇；丙二醇，异丙醇和丙酮，难溶或不溶于甲苯；氯仿；乙醚；吡啶；苯和二硫化碳。
　　
　　　在美国儿童和青少年精神病学会第50届年会上提交的初步结论表明，D-环丝氨酸治疗可能改善孤独症患儿的社交回避症状。 “人们初步感觉D-环丝氨酸对孤独症的社交回避有部分作用，我们用对照研究进行了随访”，印地安纳大学精神病学副教授波西（DavidPosey）说。在这个单盲、为期2周的预试验中，10名孤独症患儿每两周接受一种剂量的D-环丝氨酸，共接受了三种不同剂量。研究者使用临床总印象量表（CGI）、异常行为目录（ABC）、社会回应量表和儿童耶鲁布朗强迫量表对病人进行了评估。 结果发现，在用最低剂量的D-环丝氨酸时，70%的儿童CGI分“相当改善”或“非常改善”。所有病人的平均最佳剂量为1.8mg/kg/天。50%的病人被认为社会回避和重复行为持续改善，改善最大的是异常行为目录中的嗜睡亚表，其症状严重性降低57%。作者还指出，三种剂量对所有病人的耐受性都很好，但还需要进一步的对照试验。
　　——百度百科


2012年07月24日01:22    D-环丝氨酸对条件性恐惧消退训练大鼠行为及海马BDNF及其受体TrkB的影响研究* [补记]
    
　　创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder， PTSD)是个体经历威胁性事件或严重创伤时，延迟出现并长期持续的一种精神障碍。近年来，随着各种灾难性事件的频繁发生，PTSD 发病率呈上升趋势，然而PTSD的发病机制并不是很清楚，导致其治疗存在很多难点。临床常采用暴露疗法治疗PTSD，然而约40％患者已消退的恐惧记忆容易再现，暴露疗法的原理为条件性恐惧记忆的消退，因此研究消退记忆长期保持的机制对促进PTSD的临床治疗效果具有十分重要的意义。
　　 海马是学习记忆的重要脑区，海马内神经元的长时程增强效应(LTP)是长时记忆的神经基础。PTSD与海马结构与功能的异常存在密切联系。BDNF能够促进神经元的分化生长，增强突触可塑性，促进长时记忆的保持，在条件性恐惧消退记忆的保持中具有重要作用。海马BDNF 可能对条件性恐惧消退的长期保持具有重要的作用。本研究通过D-环丝氨酸(DCS)系统给药，观察恐惧消退训练后不同时间点的消退保持成绩与海马内BDNF及其受体TrkB的关系，为进一步认识消退的机制、寻找治疗PTSD的新靶点、提高PTSD 临床治疗的效果提供实验依据。
　　 方法：将大鼠随机分为正常组、消退对照组(不进行消退训练)、消退组、DCS+消退组(消退训练前腹腔注射DCS)与消退+DCS组(消退训练后腹腔注射DCS)。利用声音-电击配对建立条件性恐惧动物模型，24h后利用相同的声音刺激进行消退训练，在消退训练后1d、3d、7d时测量僵立行为和旷场行为。利用western blot技术检测正常对照组、消退组与消退+DCS组的海马内BDNF与TrkB 受体的水平。
　　 结果：
　　 实验一结果：
　　 1.僵立行为测试：消退对照组与消退组的僵立时间百分比随时间进展整体呈下降趋势。与正常对照组相比，消退对照组与消退组大鼠的僵立时间百分比均显著升高(p＜0.01)，且消退对照组显著高于消退组(p＜0.05)。消退+DCS组的僵立时间百分比显著低于消退组及DCS+消退组 (p＜0.01)。消退训练后DCS 干预大鼠3天组与7天组的僵立时间百分比与1天组相比均具有显著的差异(p＜0.01)。
　　 2.旷场行为测试：
　　 总路程在各组间均无显著差异。消退对照组与消退组的中央路程百分比(％)与正常对照组相比均显著降低(p＜0.01)。消退对照各时间组及消退1天组的站立次数均显著低于正常对照组(p＜0.01)，消退3、7天组的站立次数与正常对照组比较则无显著差异，且消退对照组与消退组各对应的时间点上的站立次数比较均无统计学差异。
　　 消退对照组内，中央路程百分比(％)在3天组与7天组之间存在显著差异(p＜0.01)，其余差异均不显著。消退组内，中央路程百分比(％)的3天组和7天组均与1天组存在显著差异(p＜0.05)。与正常对照组相比，DCS+消退组的中央路程百分比在各时间点均显著降低(p＜0.05)。消退+DCS组在1天和3天时的中央路程百分比显著低于正常对照组(p＜0.05)，7天时的中央路程百分比则与正常对照组无显著差异。DCS+消退组7天时的中央路程百分比显著高于1天和3天(p＜0.05)。消退+DCS组7天时的中央路程百分比显著高于1天和3天(p＜0.05)。
　　 与正常对照组相比，DCS+消退组与消退+DCS组在各时间点的站立次数均显著降低(p＜0.05)。DCS+消退组与消退+DCS组在各时间点的站立次数与消退组相比均无显著差异。DCS+消退组与消退+DCS组组内三个时间点之间站立次数比较均无显著差异。
　　 实验二结果：
　　 1.海马BDNF水平：消退组与消退+DCS组在消退训练后1d、3d时的BDNF表达水平均明显下降(p＜0.05)，7d时的BDNF表达水平与正常对照组比较则无显著的差异。消退组与消退+DCS组7d时的BDNF水平较各同组内1d、3d时均显著升高(p＜
　　 0.05)，而1d与3d的BDNF蛋白水平两组均无显著差异。消退组与消退+DCS组在1d与7d时两组间BDNF水平无显著差异，而3天时消退+DCS组的BDNF水平则显著高于消退组(p＜0.05)。
　　 2.海马TrkB水平：与正常对照组相比，消退组大鼠的TrkB表达水平显著下降(p＜0.05)。消退组7d时的TrkB表达水平显著高于1d及3d时(p＜0.05)。消退+DCS组消退训练后1d与3d时的TrkB表达水平显著低于正常对照组(p＜0.05)，7d时的表达水平与正常对照组相比则无显著差异。消退+DCS组7d时的TrkB表达水平显著高于1d及3d时(p＜0.05)。消退组与消退+DCS组在1d与3d时两组间BDNF水平无显著差异，而7天时消退+DCS组的BDNF水平则显著高于消退组(p＜0.05)3. 消退组与消退+DCS组第1、3、7天CA1区BDNF与CA3 区TrkB 阳性细胞数呈逐渐增加趋势，消退+DCS组第7天基本恢复正常。
　　 结论:
　　 1.DCS 系统给药，促进了条件恐惧消退记忆的长期保持的同时，亦促进了大鼠海马BDNF及其高亲和力受体TrkB的表达。BDNF通过与其高亲和力受体TrkB 结合来发挥其对学习与记忆的作用。由此可以推测，NMDA 受体介导的分子信号通路在条件恐惧消退记忆的长期保持过程中发挥着重要的作用。作为NMDA 受体信号通路的下游物质，BDNF与其受体TrkB在消退长时记忆的巩固及保持起着关键的作用。
　　 2.DCS的给药时机，对条件性恐惧消退记忆的影响表明消退训练前给药不能促进消退记忆的保持，而消退训练后给药则能够有效地促进条件恐惧消退记忆的长期保持与巩固。提示临床治疗过程中药物的服用时机对疗效具有重要的作用。
　　
　　作者 张钰
　　导师姓名 李敏
　　学位年度 2011
　　——摘自http://so.med.wanfangdata.com.cn/ViewHTML/DegreePaper_D160640.aspx